Έλεγχος γονιδίων προδιάθεσης μελανώματος.

• Το μελάνωμα αποτελεί μία σπάνια μορφή καρκίνου του δέρματος (1% περιστατικών), η οποία ωστόσο φέρει τη μεγαλύτερη νοσηρότητα και θνησιμότητα (80% των θανάτων από καρκίνο του δέρματος), καθώς αποτελεί το δερματικό καρκίνο με τη μεγαλύτερη επιθετικότητα και ικανότητα ανάπτυξης μεταστάσεων. Αποτελεί την 6 η
  συχνότερη μορφή καρκίνου στους άνδρες και την 7 η σε συχνότητα στις γυναίκες, αριθμώντας περί τα 300.00-350.000 νέα περιστατικά κάθε χρόνο, με τις αναλύσεις όμως να προβλέπουν μία σταδιακή αύξηση αυτού του αριθμού στα επόμενα χρόνια (3-5% αύξηση / έτος στους λευκούς πληθυσμούς). Στην Ελλάδα, η νοσηρότητα από
  μελάνωμα για το 2020 υπολογίστηκε στα 2 άτομα ανά 100 ενώ η θνησιμότητα αντίστοιχα σε 0.89 άτομα ανά 100. Περίπου 10% των περιστατικών μελανώματος εμφανίζει οικογενενή κληρονομικότητα (οικογενές μελάνωμα), ένα σημαντικό μέρος της οποίας (20-40%) αποδίδεται σε μεταλλάξεις σε συγκεκριμένα γονίδια, με προεξέχον το γονίδιο CDKN2A. Το οικογενές μελάνωμα χαρακτηρίζεται από πρωιμότερη ηλικία έναρξης και ανάπτυξη πολλαπλών πρωτογενών μελανωμάτων. Ο γενετικός έλεγχος οικογενούς μελανώματος συστήνεται στις ακόλουθες περιπτώσεις:

• Δείγμα: στοματικό επίχρισμα.
• Χρόνος απάντησης: 25-30 εργάσιμες ημέρες.

Φαρμακογονιδιωματική μελανώματος.

• Κύρια και πλέον αποτελεσματική μέθοδος θεραπείας για το μελάνωμα εξακολουθεί να αποτελεί η χειρουργική αφαίρεση αυτού, με βασική προϋπόθεση ωστόσο για την επίτευξη ίασης, την έγκαιρη διάγνωση του, σε στάδιο που δεν έχει προλάβει να εισχωρήσει σε βαθύτερους ιστούς και να έχει κάνει λεμφαδενικές και πλέον μεταστάσεις. Στην τελευταία περίπτωση, η πρόγνωση του μελανώματος κρίνεται ιδιαίτερα κακή και για το λόγο αυτό εφαρμόζονται πλέον πολύ πιο επιθετικές θεραπευτικές στρατηγικές, όπως χημειοθεραπεία και σπανιότερα ακτινοθεραπεία. Οι εξελίξεις όμως στον τομέα της εξατομικευμένης ιατρική καρκίνου έχουν φέρει σημαντικό θετικό αντίκτυπο και στην κακοήθεια του μελανώματος, όπου η εφαρμογή τόσο μοριακών θεραπειών στόχευσης, όσο και ανοσοθεραπειών, έχουν οδηγήσει τα τελευταία χρόνια σε σημαντική βελτίωση του προσδόκιμου επιβίωσης των ασθενών. Ιδιαίτερα στον τομέα της ανοσοθεραπείας, το μελάνωμα κρίνεται ως ο πλέον αποκρίσιμος τύπος καρκίνου έναντι πληθώρας ανοσοθεραπευτικών στρατηγικών, που είτε εφαρμόζονται ήδη στην κλινική πράξη, είτε αξιολογούνται σε στάδιο κλινικών δοκιμών. Η πλέον επιδραστική επί του παρόντος μέθοδος ανοσοθεραπείας που εφαρμόζεται, συνιστά τους αναφερόμενους και σε άλλες ενότητες καρκίνου immune checkpoint inhibitors (ICIs) (βλέπε Φαρμακογονιδιωματική μη-μικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύμονα) και η οποία στο μελάνωμα αφορά τόσο τη στόχευση του μορίου PD-1 (pembrolizumab, nivolumab), όσο και τη στόχευση του μορίου CTLA-4 (ipilimumab), με την πρώτη κατηγορία παραγόντων να δίνει τα καλύτερα μέχρι τώρα αποτελέσματα. Ωστόσο, όπως ήδη έχει αναφερθεί, η ανοσοθεραπεία τύπου ICIs, αν και εξαιρετικά δραστική, εντούτοις εμφανίζει μικρό ποσοστό αποκρισιμότητας ασθενών, το οποίο στο μελάνωμα κυμαίνεται στο 40-60% (περίπου 1 στους 2 ασθενείς δεν θα επωφεληθούν από τη χρήση ICIs). Βάσει των παραπάνω και επειδή οι ανοσοθεραπείες τύπου ICIs είναι αρκετά κοστοβόρες και χαρακτηρίζονται από υψηλή τοξικότητα, γίνονται προσπάθειες από την επιστημονική κοινότητα για την ταυτοποίηση βιοδεικτών που θα μπορούν να επιτύχουν αποτελεσματική διαλογή των ασθενών που είναι κατάλληλοι για εφαρμογή ICIs, βάσει των πιθανοτήτων απόκρισης τους ή μη σε μία τέτοια θεραπεία. Οι κύριοι βιοδείκτες που χρησιμοποιούνται κυρίως στην κλινική πράξη για αυτήν τη διαλογή συνιστούν τα ίδια τα immune checkpoint μόρια που στοχεύονται σε κάθε περίπτωση (PD-1, CTLA-4), των οποίων η έκφραση ελέγχεται ποσοστιαία σε ένα αναλυθέν δείγμα καρκίνου (ιστός βιοψίας/χειρουργικής αφαίρεσης), είτε σε επίπεδο RNA (in situ hybridization), είτε σε επίπεδο πρωτεΐνης (ανοσοϊστοχημεία). 

• Στον τομέα το θεραπειών μοριακής στόχευσης, και στην κακοήθεια του μελανώματος, συναντάμε σε μεγάλο ποσοστό καρκίνους με ανώμαλη ενεργοποίηση του σηματοδοτικού μονοπατιού των MAPK κινασών (βλέπε Φαρμακογονιδιωματική καρκίνου του παχέος εντέρου). Συγκεκριμένα στο μελάνωμα, η ενεργοποίηση αυτή αποδίδεται σε πολύ μεγάλο ποσοστό που φτάνει έως και 50% των διαγνωσμένων περιστατικών, σε παθογόνες μεταλλάξεις στο γονίδιο που κωδικοποιεί για την κινάση σερίνης/θρεονίνης B-RAF. Μάλιστα, η συντριπτική πλειοψηφία των BRAF μεταλλαγμένων περιστατικών μελανώματος (>99%) φέρει μεταλλάξεις στο εξόνιο 15 και κυρίως (75-90%) τη μετάλλαξη BRAFV600E (σημειακή μεταλλαγή στο κωδικόνιο 600 που οδηγεί σε αντικατάσταση του αμινοξέος βαλίνη από γλουταμινικό οξύ), η οποία οδηγεί στην παραγωγή μίας ιδιοστατικά ενεργής κινάσης B-RAF, που οδηγεί σε ισχυρή ενεργοποίηση του μονοπατιού ΜΕΚ/ΕRΚ και θετική ρύθμιση των επακόλουθων κυτταρικών διεργασιών που προδιαθέτουν για καρκινογένεση (αύξηση, πολλαπλασιασμός, επιβίωση). Η κυρίαρχη φύση της μετάλλαξης του γονιδίου BRAF στην κακοήθεια του μελανώματος (≈1 στα 2 περιστατικά), οδήγησε στην ανάπτυξη και εφαρμογή και σε αυτόν τον τύπο καρκίνου μοριακών αναστολέων έναντι της κινάσης B-RAF (π.χ. vemurafenib, dabrafenib) αλλά και των καθοδικών κινασών MEK (π.χ. trametinib, binimetinib), οι οποίοι εφαρμόζονται σε κλινικό επίπεδο με αρκετή επιτυχία στην αναχαίτιση της νόσου, είτε μεμονωμένα, είτε και πλέον αποτελεσματικά σε συνδυασμό (π.χ. dabrafenib/trametinib). Σε ένα ποσοστό 18-20% των περιστατικών μελανώματος, παρατηρείται μετάλλαξη στο γονίδιο NRAS (κωδικόνα 12, 13 και 61), η οποία μάλιστα εμφανίζεται αμοιβαίως αποκλειόμενη με μεταλλάξεις στο γονίδιο BRAF. Αν και το σηματοδοτικό μονοπάτι BRAF/MEK αποτελεί καθοδικό παρακλάδι του μονοπατιού που εμπλέκεται η πρωτεΐνη N-RAS, προ-κλινικές και κλινικές μελέτες έχουν δώσει μέχρι στιγμής απογοητευτικά αποτελέσματα στην εφαρμογή BRAF/MEK αναστολέων σε ασθενείς με NRAS μεταλλαγμένο μελάνωμα. Εντούτοις, πρωταρχικές κλινικές μελέτες φάσης Ι/ΙΙ με νέας γενιάς ΜΕΚ αναστολείς έχουν δώσει κάποια πρώιμα ενθαρρυντικά αποτελέσματα, που αν επιβεβαιωθούν και σε επόμενο στάδιο θα μπορούσαν να προσφέρουν μία επιλογή μοριακής θεραπείας και για τους ασθενείς μελανώματος που φέρουν μεταλλάξεις στο γονίδιο NRAS.

• Το εργαστήριο μας είναι σε θέση να παρέχει μοριακό έλεγχο των παραπάνω αναφερόμενων βιοδεικτών, είτε μεμονωμένα, είτε στα πλαίσιο πολυγονιδιακών πάνελ γενετικής βιοψίας κατάλληλα στοχευμένων για μελάνωμα ή γενικά για συμπαγείς όγκους. Στην περίπτωση μεμονωμένη ανάλυσης, αυτή μπορεί να είναι είτε στοχευμένη, για διερεύνηση συγκεκριμένων (των συχνότερων) μεταλλάξεων, μέσω της μεθόδου real-time PCR, είτε καθολική μέσω NGS αλληλούχισης, εφαρμόζοντας αντίστοιχα τεστ της πλατφόρμα ForeSENTIA, ανάπτυξης και παροχής της εταιρείας MEDICOVER GENETICS. Αναλυτικά, παρέχονται οι κάτωθι αναλύσεις: 

• Τα πάνελ πολλαπλών βιοδεικτών που προσφέρει το εργαστήριο μας για εμπεριστατωμένη αξιολόγηση περιστατικών μελανώματος και που αναλύθηκαν εκτενώς και στην ενότητα της φαρμακογονιδιωματικής καρκίνου του παχέος εντέρου είναι τα παρακάτω:

• Δείγμα: καρκινικός ιστός μονιμοποιημένος σε παραφίνη (NRAS, BRAF, ForeSENTIA), περιφερικό αίμα (NeoThetis).
• Χρόνος απάντησης: 7-10 εργάσιμες ημέρες (γονίδια NRAS, BRAF), 10-15 εργάσιμες ημέρες (NeoThetis), 25-30 εργάσιμες ημέρες (ForeSENTIA).